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Vaincu, Camille rentre à Rome définitivement. Le Seigneur a gagné la partie. Camille a 29 ans. Il est prêt pour son œuvre.
A Rome, Camille se présente de nouveau à l’hôpital Saint-Jacques des Incurables. Du jour au lendemain promu directeur de l’hôpital, il va y consacrer toutes ses forces et tout son cœur, et se révéler le plus clairvoyant comme le plus rigoureux réformateur, se faisant l’agent d’une véritable révolution sanitaire.
Tout est dans un état de saleté inqualifiable. L’entassement épouvantable des malades dc toutes sortes accélère la contagion. Le personnel, nettement insuffisant, se compose de condamnés de droit commun, anciens galériens qui ne professent qu’insouciance et dégoût pour les malades, les injuriant, les brutalisant, les privant de nourriture. Le mérite incontestable de Camille est d’avoir eu, le premier, la charité autant que l’audace de mettre un terme définitif à tant de turpitudes.
Draps nets, aération des salles, nettoyage des sols et des murs, rembourrage des paillasses déjà l’hôpital ne se reconnaît plus. Camille s’occupe lui-même des malades les plus contagieux et les plus rebutants. Son sens de la discipline et du commandement que ses antécédents militaires lui ont inculqué, son gabarit imposant, son autorité résolue, et plus encore, l’inaltérable sollicitude qu’il témoigne aux malades forcent le respect et l’estime du personnel. Des guérisons miraculeuses ont lieu suite aux prières de l’infirmier.
Le plus grave souci de Camille, c’est celui des mourants, la plupart du temps privés des ultimes secours des sacrements. Pendant des mois il ressasse la pensée de fonder une confrérie d’hommes pieux tout donnés à l’apostolat des malades.
En 1582, Camille fonde, avec cinq compagnons, une association à laquelle il donne comme signe de reconnaissance une grande croix rouge cousue sur le vêtement. Dans l’hôpital, un débarras est transformé en oratoire, où chaque soir les disciples se retrouvent pour prier. Mais les persécutions commencent...
L’oratoire est fermé par les autorités. En larmes, Camille emporte le crucifix dans ses bras et le place dans sa chambre. La nuit, pendant qu’il dort, il lui semble voir le Christ du crucifix tourner la tête vers lui, et il l’entend prononcer ces consolantes paroles «Ne crains rien, je t’aiderai, et serai avec toi. » Le même prodige se renouvelle plusieurs fois.